芬戈莫德说明书

在开始使用本品之前，检测患者的水痘带状疱疹病毒（VZV）抗体，建议抗体阴性的患者在开始本品治疗之前接种VZV疫苗。如果可能， 建议儿童患者在开始本品治疗之前根据最新的免疫指南完成所有免疫接种。

若治疗中断如下，则建议开展与治疗启动时相同的首剂给药后监测：

• 治疗前 2 周内中断≥1 天。

• 治疗第 3 周和第 4 周内中断超过 7 天。

• 治疗 1 个月后中断超过 2 周。

若中断周期短于上述周期，则以计划的下一个剂量继续治疗。

安全性特征概述

盐酸芬戈莫德治疗的安全性人群来自于复发型多发性硬化成人患者中开展的两项III期安慰剂对照临床试验和一项III期活性对照临床试验。共包括2431例接受盐酸芬戈莫德（剂量为0.5或1.25mg）治疗的成年患者。

D2301（FREEDOMS） 是一项为期2年的安慰剂对照临床研究，有854名多发性硬化成人患者接受了芬戈莫德治疗（安慰剂418例）。

D2309（FREEDOMS II）是一项为期2年的安慰剂对照临床研究，有728名多发性硬化成人患者接受了芬戈莫德治疗（安慰剂355例）。

汇总上述两项研究的数据，与0.5mg推荐剂量相关的最严重的药物不良反应（ADR） 为感染、黄斑水肿和一过性房室传导阻滞（治疗启动时）。

在多发性硬化临床研究中，0.5mg剂量组的整体感染发生率（65.1%）与安慰剂组的发生率相似。然而，在接受盐酸芬戈莫德治疗的患者中，下呼吸道感染（主要为支气管炎）和较小程度的带状疱疹病毒感染和肺炎较常见。即使在0.5 mg剂量下也有患者报告播散性带状疱疹病毒感染病例（包括致死性病例）。

在上市后报告了下述致病原相关机会性感染病例（其中一部分病例具有致死性）：病毒（如水痘-带状疱疹病毒[VZV]；导致进行性多灶性白质脑病的JohnCunningham病毒[JCV]；单纯性疱疹病毒[HSV]）；真菌（如隐球菌，包括隐球菌脑膜炎）或细菌（如非典型分支杆菌）。

上市后，芬戈莫德治疗报告有人乳头状瘤病毒（HPV）感染（包括乳头状瘤、发育不良、疣和与HPV相关的癌症）。由于芬戈莫德的免疫抑制特性，在开始使用芬戈莫德治疗前应考虑疫苗接种，建议时应考虑是否需要接种抗HPV感染疫苗。按照医疗标准的建议，要进行Pap试验等癌症筛查。

在多发性硬化临床研究中，接受0.5mg剂量的患者中有0.5％发生黄斑水肿， 而接受1.25 mg剂量的患者中有1.1％发生黄斑水肿。大部分病例在治疗的前3至4 个月内发生。一些患者出现视物模糊或视力下降，但其他患者无症状，而是在常规眼科检查时确诊出来的。停药后，黄斑水肿通常能自行改善或缓解。尚未评价重新给药后复发风险。

伴有葡萄膜炎病史的多发性硬化患者的黄斑水肿发生率增加（17％，伴有葡萄膜炎病史；0.6％，不伴葡萄膜炎病史）。尚未在伴有糖尿病的多发性硬化患者中研究盐酸芬戈莫德，在纳入糖尿病患者的肾移植临床研究中，芬戈莫德2.5 mg 和5 mg治疗导致黄斑水肿发生率增加2倍。因此，预计合并有糖尿病的多发性硬化患者罹患黄斑水肿的风险较高。

盐酸芬戈莫德起始治疗会导致一过性心率降低，另外还可能导致房室传导阻滞。在多发性硬化临床研究中，在治疗启动后6小时内观察到最大心率降幅，平均降低12-13次/分（盐酸芬戈莫德 0.5 mg）。在接受盐酸芬戈莫德 0.5 mg治疗的成人患者中很少观察到＜40次/分的心率以及在儿童患者中很少观察到＜50次/分的心率。平均心率在长期治疗1个月内恢复基线水平。心动过缓通常无症状，但部分患者发生轻度至中度症状，包括低血压、头晕、疲乏和/或心悸，在治疗启动后的前24小时内缓解。

在多发性硬化临床研究中，成人和儿童患者启动芬戈莫德治疗后检查出了I 度房室传导阻滞（ECG提示PR间期延长）。在成人临床试验中，接受芬戈莫德0.5mg、肌内注射β-1a干扰素和安慰剂治疗的患者中的发生率分别为4.7％、2.8％和1.6％。接受盐酸芬戈莫德 0.5 mg治疗的成人患者的II度房室传导阻滞的发生率＜0.2％。上市后，盐酸芬戈莫德首次给药后的6小时监测周期内观察到孤立的一过性自发缓解的完全性房室传导阻滞。患者自发缓解。在临床试验中以及上市后观察到的传导异常通常具有一过性、无症状以及在治疗启动后的前24小时内缓解等特征。尽管大部分患者无需医学干预，但1例接受盐酸芬戈莫德 0.5 mg治疗的患者接受异丙肾上腺素治疗无症状性II度莫氏I型房室传导阻滞。

上市后，在首次给药后24小时内观察到孤立的迟发性不良事件，包括一过性心搏停止和死亡（死因不详）。这些病例被合并用药和/或既存疾病混淆。此类事件与盐酸芬戈莫德的关系不确定。

在多发性硬化临床试验中，接受芬戈莫德0.5 mg治疗的患者收缩压平均增加约3 mmHg，舒张压平均增加约1 mmHg，在治疗开始后约1个月出现。血压增加随着治疗的继续而持续存在。接受芬戈莫德0.5 mg和安慰剂的患者高血压发生率分别为6.5％和3.3％。上市后，报告了在治疗启动后第1个月内和治疗的第1天需要降压药物治疗或停用盐酸芬戈莫德治疗的高血压病例。

肝功能

接受盐酸芬戈莫德治疗的多发性硬化成人和儿童患者有肝酶水平升高的报告。在临床研究中，分别有8.0%和1.8％接受盐酸芬戈莫德 0.5 mg 治疗的成人患者发生无症状性血清ALT水平升高≥ 3× ULN（正常值上限）和 ≥5× ULN。部分患者在重新开始芬戈莫德治疗后发生肝转氨酶水平升高复发，这支持其与芬戈莫德相关。在临床研究中，治疗期间任意时间点均可发生转氨酶水平升高，但大部分在前12个月内发生。ALT水平大约在停用盐酸芬戈莫德后2个月内恢复正常。少数发生ALT水平升高≥ 5× ULN且继续接受盐酸芬戈莫德治疗的患者（10例1.25mg剂量治疗）；2例0.5 mg剂量治疗），ALT水平大约在5个月内恢复正常

神经系统疾病

在临床研究中，接受更高剂量（1.25 或5.0 mg）芬戈莫德治疗的患者发生神经系统的罕见事件，包括缺血性/出血性卒中和非典型神经系统疾病，如急性播散性脑脊髓炎（ADEM）样事件。

在临床研究和上市后给予盐酸芬戈莫德治疗后均报告了癫痫发作（包括癫痫持续状态）的病例。

血管疾病

接受更高剂量（1.25 mg）芬戈莫德治疗的患者发生罕见外周动脉阻塞性疾病事件。

呼吸系统

在治疗开始后一个月观察到用力呼气量（FEV1）和肺一氧化碳弥散量（DLCO）发生轻微剂量依赖性降低，此后保持稳定。在第24个月，预测FEV1百分比较基线降幅分别为2.7%（芬戈莫德 0.5 mg）和1.2%（安慰剂），在治疗停止后差异消失。至于DLCO，第24个月的降幅分别为3.3%（芬戈莫德 0.5 mg）和2.7%（安慰剂）。

淋巴瘤

在临床研究中和上市后均有淋巴瘤病例报告，包括致死性人类疱疹病毒（EBV） 阳性B细胞淋巴瘤病例。临床试验中的淋巴瘤（B细胞和T细胞）病例的发生率高 于总人群的预期发生率。上市后还报告了一些T细胞淋巴瘤病例，包括皮肤T细胞 淋巴瘤（蕈样真菌病）的病例。

嗜血综合征

在感染情况下接受芬戈莫德治疗的患者报告致死性结局的嗜血细胞综合征（HPS）事件（极为罕见）。HPS是一种罕见疾病，与感染、免疫抑制和一系列自身免疫疾病相关。

儿童人群

在儿童对照试验D2311中，0.25 mg每天一次或0.5 mg每天一次使用芬戈莫德治疗的儿童患者（10岁至18岁以下）的安全性特征与成人患者相似。然而，在研究中观察到了更多的神经和精神障碍。由于临床研究给出的信息非常有限，因此需要谨慎对待该亚组人群。

在儿童研究中，报告了癫痫发作病例（5.6%的芬戈莫德治疗患者和0.9%的干扰素β-1a治疗患者）。

在多发性硬化人群中的发生抑郁和焦虑的频率增加。芬戈莫德治疗的儿童患者中也报告了抑郁和焦虑。

在芬戈莫德治疗的儿童患者中已发现了偶发的轻度胆红素升高事件。疑似不良反应报告药品获得上市许可后报告疑似不良反应具有重要意义。这可对药物的获益／ 风险平衡进行持续监测。要求医疗专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。

1.免疫缺陷综合征患者。

2. 机会性感染风险升高的患者，包括免疫抑制患者（目前接受免疫抑制治疗或由于既往治疗导致的免疫抑制患者）。

3. 重度活动性感染、活动性慢性感染（肝炎、肺结核）。

4. 活动性恶性肿瘤患者。

5. 重度肝损伤（Child-Pugh C级）。

6. 近 6 个月罹患心肌梗死、不稳定性心绞痛、卒中/短暂性脑缺血发作、失代偿性心力衰竭（需住院治疗）或纽约心脏协会（NYHA）III 级/IV 级心力衰竭的患者。

7. 需服用 Ia 或 III 类抗心律失常药物进行抗心律失常治疗的严重心律失常患者。

8. II 度莫氏 II 型房室（AV）传导阻滞或 III 度房室传导阻滞，或未植入起搏器的病窦综合征患者。

9. 基线 QTc 间期≥500 msec 的患者。

10. 已知对芬戈莫德或对任何辅料过敏者。

盐酸芬戈莫德起始治疗会导致一过性心率降低，并与房室传导阻滞相关，包括发生一过性、自发缓解的完全房室传导阻滞（孤立报告）。

在首次给药后1小时内心率开始降低，降幅在6小时内达到最大。该效应在接下来数天内持续存在，但程度通常为轻度，且在数周内消退。在连续给药的情况下，平均心率在一个月内恢复至基线水平。然而个别患者的平均心率在第一个月结束时可能未恢复基线水平。传导异常常为一过性，且无症状，通常无需治疗， 在治疗后的前24小时内缓解。必要情况下芬戈莫德诱发的心率降低可通过静脉注射阿托品或异丙肾上腺素进行治疗。

开始盐酸芬戈莫德治疗时，建议对所有患者进行观察，包括每小时测量一次脉搏和血压，连续6小时实时ECG监测和心动过缓症状、体征的监测。

若发生给药后心动过缓相关症状，则应该进行相关临床管理，并继续监测， 直至症状缓解为止。若患者在首次给药监测期间需要临床干预，则应在医疗机构      整夜监测，在盐酸芬戈莫德第2次给药后应重复首次给药监测。

若首次给药结束6小时心率为最低水平（提示对于心脏的最大药理学效应可能尚未出现），则监测应至少延长2小时，直至心率再次升高为止。此外，若在6 小时后，成人心率＜45 bpm、12岁及12岁以上儿科患者心率＜55 bpm、或10至12 岁以下儿科患者心率＜60 bpm、或ECG提示新发II度房室传导阻滞或QTc间期≥500 msec，则需要延长监测（至少整夜监测），直至这些症状缓解为止。不管在任何时间点发生III度房室传导阻滞均应延长监测（至少整夜监测）。

在一项针对1.25mg或2.5 mg芬戈莫德（稳态）进行的全面QT间期研究中，在芬戈莫德降低心率的效应仍存在的情况下，芬戈莫德治疗导致QTcI延长，90% CI 的上限 ≤13.0 ms。芬戈莫德和QTcI延长之间不存在剂量或暴露-反应关系。不存在与  芬戈莫德治疗相关的QTcI离群值（绝对值或较基线变化）发生率增加的一致证据。

这些发现的临床相关性未知。在多发性硬化研究中，尚未观察到涉及QTc间期延长的临床相关效应，但临床研究未纳入伴有QT间期延长风险的患者。

伴有低钾血症或先天性QT间期延长等相关风险因素的患者最好避免使用能够导致QTc间期延长的药物。

芬戈莫德具有免疫抑制效应，给患者带来感染风险（包括可能致死的机会性感染），淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤恶性肿瘤）的风险增加。医生应仔细监测患者，尤其是伴有共存疾病或已知风险因素（如既往免疫抑制治疗）的患者。若怀疑该风险，医生应考虑停止治疗。

上市后，在治疗大约2至3年后报告了一些隐球菌脑膜炎（真菌感染）病例， 其中一些病例具有致死性，但与治疗持续时间的确切关系不明。伴有隐球菌脑膜炎体征和症状（如头痛伴精神改变（意识模糊、幻觉）和/或人格改变）的患者应立即接受诊断评估。若确诊隐球菌脑膜炎，则应中断芬戈莫德治疗，并启动适当治疗。若需要重新启动芬戈莫德治疗，则应进行多学科咨询（传染病专家）。

自芬戈莫德上市以来已有进行性多灶性白质脑病（PML）相关报道。PML为John Cunningham病毒(JCV)诱发的机会性感染，具有致死性或可能导致重度残疾。在单药治疗（既往未接受那他珠单抗）后约2-3年发生PML 病例，与治疗持续时间的确切关系不详。另有既往接受那他珠单抗（已知与PML 相关）治疗的患者报告PML病例。只有在存在JCV感染的情况下才会发生PML。若进行JCV检验，则应考虑尚未在接受芬戈莫德治疗的患者中研究淋巴细胞减少症对于抗JCV抗体检验的准确性的影响。还应注意的是，抗JCV抗体检验结果呈阴性并不排除未来出现JCV感染的可能性。在启动芬戈莫德治疗之前应将基线MRI结果（通常为3个月内）作为参考。在常规MRI期间，医生应注意PML提示性病灶。至于被视为PML风险升高的患者，MRI监测可被视为增强的药物警戒的一部分。若怀疑PML，则应立即进行MRI（诊断目的），另外还应中断芬戈莫德治疗，直至排除PML为止。

在上市后，芬戈莫德治疗报告有人乳头状瘤病毒（HPV）感染（包括乳头状瘤、发育不良、疣和与HPV相关的癌症）。由于芬戈莫德的免疫抑制特性，在开始使用芬戈莫德治疗前考虑疫苗接种，应考虑是否需要接种抗HPV感染疫苗。按照医疗标准的建议，要进行癌症筛查，包括Pap试验。

治疗停止后大概需要2个月来清除芬戈莫德，在此周期内应持续进行感染警戒。应指导患者在芬戈莫德治疗停止2个月内报告感染症状。

据报道，在接受0.5mg盐酸芬戈莫德治疗的患者中有0.5%出现伴或不伴视力症状的黄斑水肿，主要发生在治疗的前3-4个月。因此，建议在开始治疗的3-4个月时进行眼科评估。如果患者在接受芬盐酸戈莫德治疗期间任何时候报告视觉障碍，应对其进行包括黄斑在内的眼底检查。

有葡萄膜炎病史的患者和糖尿病患者罹患黄斑水肿的风险增加。尚未对盐酸芬戈莫德治疗伴随有糖尿病的多发性硬化患者进行研究。开始盐酸芬戈莫德治疗前，建议有糖尿病的多发性硬化患者或有葡萄膜炎病史的患者进行眼科评估；在接受盐酸芬戈莫德治疗期间进行随访评估。

尚未对黄斑水肿患者继续盐酸芬戈莫德治疗进行评价。有关是否应终止盐酸芬戈莫德治疗的决定需考虑个体患者的潜在获益与风险。

已有接受盐酸芬戈莫德治疗的多发性硬化患者报告肝酶（尤其是丙氨酸转氨酶（ALT），还包括γ-谷氨酰转移酶（GGT）和天冬氨酸转氨酶（AST））水平  升高。在临床试验中，8.0%接受芬戈莫德0.5 mg治疗的成人患者发生ALT升高≥3 倍正常值上限（ULN），而接受安慰剂治疗患者的这一百分比仅为1.9％。分别有1.8％接受芬戈莫德治疗的患者和0.9％接受安慰剂治疗的患者发生ALT升高5倍ULN。在临床试验中，若升高超过5倍ULN则停用芬戈莫德。部分患者在重新开 始芬戈莫德治疗后发生肝转氨酶升高复发，这支持肝转氨酶升高与芬戈莫德相关。在临床研究中，治疗期间任意时间点均可发生转氨酶升高，但大部分在前12个月 内发生。血清转氨酶水平大约在停用芬戈莫德后2个月内恢复正常。

尚未在重度肝损伤（Child-Pugh C级）患者中研究盐酸芬戈莫德，因此这些患者禁用盐酸芬戈莫德。

由于芬戈莫德的免疫抑制特性，活动性病毒性肝炎患者应在痊愈后方可启动芬戈莫德治疗。

在启动盐酸芬戈莫德治疗之前应采集近期（既往6个月内）转氨酶和胆红素水平。在不存在临床症状的情况下，应在治疗第1、3、6、9和12个月监测肝转氨酶水平，此后定期监测。若肝转氨酶水平升高＞5倍ULN，则应增加监测频率， 包括血清胆红素和碱性磷酸酶（ALP）水平测量。在重复确认肝转氨酶水平＞5 倍ULN的情况下，应中断盐酸芬戈莫德治疗，只有在肝转氨酶水平恢复正常的情况下方可恢复治疗。

对于出现提示肝功能异常症状（如无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲乏、厌食或黄疸和/或小便黄赤）的患者，应检查肝酶水平，若确认显著肝损伤（例如肝转氨酶水平＞5倍ULN和/或血清胆红素水平升高）则应停用盐酸芬戈莫德。能否恢复治疗取决于下述因素：是否确定肝损伤另有原因、恢复治疗给患者带来的获益是否高于肝功能异常复发风险。

尽管尚无数据表明肝病患者服用芬戈莫德发生肝功能异常的风险增加，但伴有显著肝病病史的患者应慎用盐酸芬戈莫德。

由于芬戈莫德通过淋巴细胞在次级淋巴器官重新分布导致血淋巴细胞计数降低，因此不可使用外周血淋巴细胞计数来评价接受盐酸芬戈莫德治疗的患者的淋巴细胞子集状态。由于循环中淋巴细胞计数降低，涉及使用循环中单核细胞的实验室检查要求更多血量。

在临床试验中以及在上市后，接受0.5 mg剂量盐酸芬戈莫德治疗的患者报告了罕见可逆性后部脑病综合征（PRES）病例（见【不良反应】）。报告的症状包括突发性重度头痛、恶心、呕吐、精神状态错乱、视觉障碍和惊厥发作。PRES症状通常可逆，但可能进展为缺血性卒中或脑出血。延迟诊断和治疗可能导致永久性神经后遗症。若怀疑PRES，则应停用盐酸芬戈莫德。

芬戈莫德与CYP450强诱导剂联合使用应谨慎。不建议与圣约翰草合并给药。

孕妇及哺乳期妇女用药

Interaction

由于存在累加免疫系统效应的风险，禁止合并给予抗肿瘤、免疫调节或免疫抑制药物。

在将患者治疗方案由伴有免疫效应的长效药物（如那他珠单抗、特立氟胺或 米托蒽醌）改为芬戈莫德的情况下应谨慎使用。在多发性硬 化临床研究中，针对复发进行的短疗程糖皮质激素合并治疗与感染率增加不相关。

在盐酸芬戈莫德治疗期间以及治疗停止之后长达2个月内，疫苗接种的疗效可能降低。使用活体减毒疫苗可能存在感染风险，因此应避免使用。

在健康志愿者体内进行了芬戈莫德和阿替洛尔、地尔硫卓联合给药的相互作用研究，芬戈莫德治疗开始后心率额外降低15％，与地尔硫卓联合用药则未表现出该效应。由于潜在心率降低累加效应，服用β阻滞剂或下述可能导致心率降低的药物，如Ia类和III类抗心律失常药物、钙通道阻滞剂（如维拉帕米或地尔硫卓）、伊伐布雷定、地高辛、抗胆碱酯酶药物或匹鲁卡品时，患者禁用盐酸芬戈莫德。若此类患者考虑接受盐酸芬戈莫德治疗，则应就治疗方案改为非降心率性药物或治疗启动相关监测咨询心脏科医生，如果降心率药物不能停用，建议至少整夜监测。

芬戈莫德主要经CYP4F2代谢。其他酶，如CYP3A4同样促进其代谢，特别是CYP3A4强诱导剂。强效转运体蛋白抑制剂预计不会影响芬戈莫德分布。芬戈莫德与酮康唑合并给药会抑制CYP4F2而导致芬戈莫德和芬戈莫德磷酸酯暴露（AUC）增加1.7倍。应慎用可能抑制CYP3A4的药物（蛋白酶抑制剂、唑类抗真菌药以及克拉霉素或泰利霉素等大环内酯类药物）。

合并给予卡马西平600 mg每日2次达到稳态时和芬戈莫德2 mg单次给药导致芬戈莫德及其代谢物的AUC降低大约40％。利福平、苯巴比妥、苯妥英、依法韦仑和圣约翰草等其他强CYP3A4酶诱导剂可能导致芬戈莫德及其代谢物的AUC 至少降低至该程度。由于可能会潜在降低疗效，因此合并给药时应谨慎。不建议与圣约翰草合并给药。

芬戈莫德不太可能与主要由CYP450酶清除的药物和主要转运体蛋白的底物发生相互作用。

芬戈莫德与环孢素合并给药并不会导致环孢素或芬戈莫德暴露水平产生变化。因此，预计芬戈莫德不会改变CYP3A4底物的药代动力学特征。

芬戈莫德与口服避孕药（乙炔雌二醇和左炔诺孕酮）合并给药不会导致口服避孕药暴露水平产生变化。尚未针对含其他孕激素的口服避孕药开展相互作用研究，然而预计芬戈莫德不会对这些避孕药的暴露水平产生影响。

研究D2302（TRANSFORMS）是一项1年、随机、双盲、双模拟、活性药物（β-1a干扰素）对照、III期研究，在过去6个月内未接受任何那他珠单抗治疗的RRMS患者中进行，允许在随机化之前使用干扰素-β或醋酸格拉替雷进行过治疗。

在筛选时、每3个月和疑似复发时进行神经学评估。在筛选时、12个月时进行MRI评价。主要终点为年复发率。

年龄中位数为36岁，病程中位数为5.9年，基线时的EDSS评分中位数为2.0。患者随机接受盐酸芬戈莫德 0.5 mg（N=431）、1.25 mg（N=426）或每周一次肌肉注射（IM）给药30 mcg干扰素β-1a（N=435）长达12个月。研究药物用药的中位时间为盐酸芬戈莫德 0.5 mg组365天、1.25 mg组354天和干扰素β-1a IM组361 天。

盐酸芬戈莫德治疗组患者的年复发率明显低于干扰素β-1a IM治疗的患者。关键的次要终点为新发的和新扩大的T2病灶数量、EDSS持续3个月至少较基线增加1分（基线EDSS为5.5分的患者较基线增加0.5分）测定的至3个月确证残疾进展的时间。盐酸芬戈莫德治疗组患者的新发的和新扩大的T2病灶数量明显低于干扰素β-1a IM治疗的患者。在1年时，盐酸芬戈莫德和干扰素β-1a治疗的患者间3个月确证的残疾进展时间没有显著差异。与盐酸芬戈莫德的0.5mg剂量相比，1.25mg剂量没有产生额外的获益。此项研究的结果如表2所示。

D2301和D2302研究的汇总结果显示，与性别、年龄、既往MS治疗和疾病活动定义的亚组对照相比，年复发率呈一致性并有统计学意义上的下降。

D2311研究（PARADIGMS）评估了盐酸芬戈莫德 0.25 mg或 0.5 mg（每日一次，口服用药）治疗10岁至18岁以下的复发－缓解型多发性硬化儿童患者的有效性。它是一项在215例患者中进行的比较盐酸芬戈莫德与肌肉注射干扰素β-1a 的随机、双盲、活性对照、III期研究。允许在随机化之前使用干扰素-β、富马酸二甲酯或醋酸格拉替雷治疗。该研究纳入了在筛选前1年之内至少1次临床复发、或在2年内复发过2次、或者在前6个月内MRI上有1个或更多Gd增强病变证据的患者，这些患者的EDSS评分范围为0到5.5分。筛选时、每3个月和疑似复发时进行神经病学评估。在筛选时进行了MRI评估，并在整个研究中每6个月进行一次。主要终点为年复发率。

在基线时，年龄中位数为16岁，自首次症状出现的病程中位数为1.5年，EDSS 评分中位数为1.5。一名患者未接受研究药物，并且被排除在有效性分析之外。盐酸芬戈莫德组（n=107）研究药物暴露持续时间的中位值为634天，干扰素β-1a组（n=107）暴露持续时间中位值为547天。在盐酸芬戈莫德组中，有6.5%的患者未完成该项研究，而干扰素β-1a组有18.5%的患者未完成该项研究。

盐酸芬戈莫德组的主要终点年复发率（ARR）（0.122）明显低于干扰素β-1a 组患者（0.675）。ARR的相对减少为81.9%。在接受盐酸芬戈莫德治疗的患者中， 至第24个月新发或新扩大的T2病灶（关键次要终点）的年化率显著降低，至第24 个月每次MRI扫描的Gd增强T1病灶的数量变化也是如此。结果如表3所示。

芬戈莫德的Tmax为12-16小时。表观绝对口服生物利用度为93%。

食物摄入不会改变芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸酯的Cmax或AUC。因此，盐酸芬戈莫德的服用不需要考虑用餐时间。

每日一次给药后，在 1 至 2 个月之内达到稳态血药浓度。稳态血药浓度比初次剂量下的水平高近 10 倍。

芬戈莫德主要分布于红细胞中（86%）。血细胞中芬戈莫德-磷酸酯的摄入小于17%。芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯的蛋白质结合率>99.7%。芬戈莫德和芬戈莫德-磷   酸酯的蛋白结合不会因肾损害或肝功能不全而改变。

芬戈莫德广泛分布于身体各组织，分布容积约为1200 ±260 L。

芬戈莫德在人体中的生物转化主要通过三种途径发生：通过可逆立体选择性磷酸化作用生成具有药理学活性的芬戈莫德-磷酸酯（S）-对映异构体；通过主要由细胞色素 P450 4F2（CYP4F2）和可能的其他 CYP4F 同工酶催化的氧化生物转化然后经脂肪酸样降解为无活性代谢物；通过形成无药理活性的芬戈莫德非极性神经酰胺类似物。

CYP4F2 的抑制剂或诱导剂以及可能的其他 CYP4F 同工酶可能改变芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸酯的暴露量。体外肝细胞 CYP3A4  的强诱导研究表明，CYP3A4 可能参与了芬戈莫德代谢。

单次口服[14C]芬戈莫德后，根据其在给药后 816 小时占总放射性标记成分的AUC 占比来判定，血液中主要的芬戈莫德相关成分为：芬戈莫德（23.3%）、芬戈莫德-磷酸酯（10.3%）和无活性代谢物[M3 羧酸代谢物（8.3%）、M29 神经酰胺代谢物（8.9%）和 M30 神经酰胺代谢物（7.3%）]。

芬戈莫德的血液清除率为 6.3±2.3L/h，平均表观终末半衰期（t1/2）为 6-9 天。在终末期芬戈莫德-磷酸酯的血液水平与芬戈莫德平行下降，两者的半衰期类似。

口服给药后，约 81%的剂量以非活性代谢物通过尿液缓慢排泄。芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯不经尿液排泄，但是粪便中的主要成分，排泄量分别小于剂量的 2.5%。34 天后，给药剂量的回收率为 89%。

性别对芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯药代动力学没有具临床意义的影响。

由于临床研究中非白人患者数量较少，因此无法对人种对芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸酯药代动力学的影响进行充分评估。

在患有严重肾功能不全的成年患者中，芬戈莫德的Cmax和AUC分别增加了32% 和43%，而芬戈莫德-磷酸酯的Cmax和AUC分别增加了25%和14%，而表观消除半衰期无变化。基于这些发现，盐酸芬戈莫德 0.5 mg剂量水平适用于成人肾功能不全患者。盐酸芬戈莫德 0.25 mg和0.5 mg适用于患有肾功能不全的儿童患者。2种代谢物（M2和M3）的全身暴露分别增加3倍和13倍。这些代谢物的毒性尚未得到完全研究。

尚未对轻度或中度肾功能不全患者进行研究。

在轻度、中度或重度肝功能不全（Child-Pugh A、B和C级）的受试者中，未观察到芬戈莫德 Cmax的变化，但这些患者中芬戈莫德的AUC0-∞分别增加了12%、44%、103%。在重度肝功能不全患者（Child-Pugh C级）中，芬戈莫德-磷酸酯的Cmax降低了22%，AUC0-96小时降低了29%。未评估患有轻度或中度肝功能不全的患者中芬戈莫德-磷酸酯的药代动力学。芬戈莫德的表观消除半衰期在轻度肝功能不全的受试者中没有变化，但在中度或重度肝功能不全的患者中延长了约50%。

应密切监测严重肝功能不全患者（Child-Pugh C级），因为其不良反应的风险更大。

无需调整轻度或中度肝功能不全患者的用药剂量（Child-Pugh A 级和B 级）。